San Javier se fundó el 4 de julio de 1743, en el lugar donde se encuentra actualmente Cayastá, según consta en el Acta de Fundación.

La zona estaba habitada en principio por aborígenes de la familia de los Chaná-Timbúes, más específicamente por los Quiloazas, razón por la cual, durante mucho tiempo, al río San Javier se lo denominó "río de los Quiloazas".

Muchos años más tarde, este grupo indígena se fue desplazando hacia el sur, mientras que grupos de la nación Guaycurú, los indígenas Mocovíes, habitantes naturales del Chaco, se fueron desplazando hacia la zona de San Javier y alrededores.

Pasado el año 1.700, la vida en la ciudad de Santa Fe era sobresaltada en forma permanente por el ataque de los Mocovíes, esta situación hizo que el gobernador Francisco Echagüe y Andía, entrara en conversación con los Jesuitas, y con los principales caciques mocovíes y abipones, para fundar la Reducción de San Francisco Javier, como una línea de frontera que protegiera la ciudad de Santa Fe.

La intención de reducirse de varios caciques, entre los que cabe mencionar a Aria Caikín de la nación Mocoví, y más tarde el cacique Aletín, provocó, en el año 1743, la instalación de la Capilla y demás viviendas precarias, en las cercanías del nuevo asiento de Santa Fé.

Luego en 1749 la reducción se trasladó 7 leguas al norte y en 1750, un nuevo traslado, ya hacia su asentamiento definitivo, a orillas del río Dulce, también llamado del Dorado, del Pueblo o Quiloazas, hoy río San Javier. La reducción en sus primeros años estaba a cargo de los padres jesuitas Gerónimo Núñez y Francisco Burges, en 1752 llega el padre Florián Paucke quien le dio un inusitado vigor y desarrollo a la reducción, logrando la confianza de los aborígenes, enseñándoles diversas ocupaciones, artes y oficios, lo que significó una transformación significativa del lugar y del modo de vida de estos indígenas. Luego de los Jesuitas, la reducción estuvo a cargo de la Orden de los Mercedarios hasta 1808 y, a partir de 1812 se hacen cargo los Padres Franciscanos. En 1866 el gobernador de la provincia, Nicasio Oroño, proclama la Ley de Tierras, procurando transformar al indígena de "reducido" a "colono", a la vez que se crea el "Pueblo y Colonia Indígena de San Javier".El Pe. Hermete Constanzi fue un defensor del indígena, insistiendo ante los sucesores de Oroño para que cumplieran lo prometido, de darle la real propiedad de la tierra a los indios, cuestión que en muy pocos casos se hizo. Mientras tanto San Javier crecía, superaba los 3.000 habitantes y con ello aparecieron las primeras instituciones.

Pero a su vez, también fue creciendo el descontento del aborigen debido a numerosas situaciones de injusticia, lo que sumado a cuestiones mágico-religiosas, hicieron que el 21 de abril de 1904, San Javier protagonizara en sus calles el "Último Malón de Indios Mocovíes de la Provincia de Santa Fe".Este hecho cambió la fisonomía del pueblo, la raza Mocoví se vio dispersada y, lo que se dio a llamar el "progreso" fue llegando poco a poco, como el Ferrocarril en 1924, que prestó su servicio hasta 1963, poco antes que se inaugurara la pavimentación de la Ruta Provincial Nº 1, columna vertebral de la Costa Santafesina.